壓片機片劑生產(chǎn)工藝

濕法制粒：在原輔料粉末中加入粘合劑或潤濕劑先制成軟材，過篩而制成濕顆粒，濕顆粒干燥后再經(jīng)過整粒而得。濕法制成的顆粒具用表面改性較好、外形美觀、耐磨性較強、壓縮成形性好等優(yōu)點。

濕法制粒機理：首先是粘合劑中的液體將藥物粉末表面潤濕，使粉粒間產(chǎn)生粘著力，然后在液體架橋與外加機械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒，經(jīng)干燥后終以固體橋的形式固結(jié)。

濕法制粒主要包括制軟材、制濕顆粒、濕顆粒干燥及整粒等過程一 制軟材：

將按處方稱配好的原輔料細粉混勻（約三分鐘），加入適量的潤濕劑或粘合劑混勻即成軟材。

濕潤劑或粘合劑的選用原則

（1）粉末細、質(zhì)地疏松，干燥及粘性較差，在水中溶解度小；選用粘性較強的粘合劑，且粘合劑的用量要多些。

（2）在水中溶解度大，原輔料本身粘性較強；選用潤濕劑或粘性較小的粘合劑，且粘合劑的用量相對要少些。

（3）對濕敏感，易水解；不能選用水作為粘合劑的溶劑，選用無水乙醇或其它有機溶媒作粘合劑的溶劑。

（4）對熱敏感，易分解；盡量不選用水作為粘合劑的溶劑，選用一定溶度的乙醇作粘合劑的溶劑，以減少顆粒干燥的時間和降低干燥溫度。

（5）對濕、熱穩(wěn)定；選用成本較低的水作為粘合劑的溶劑。

制軟材應(yīng)注意的問題：

（1）    粘合劑的種類與用量要根據(jù)物料的性質(zhì)而定；

（2）    加入粘合劑的濃度與攪拌時間，要根椐不同品種靈活掌握；

（3）    軟材質(zhì)量。由于原輔料的差異，很難定出統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般憑經(jīng)驗掌握，用手捏緊能成團塊，手指輕壓又能散裂得開。

（4）    制軟材時攪切時間應(yīng)適度掌握，一般憑經(jīng)驗掌握，用手捏緊能成團塊而不粘手，手指輕壓又能散裂得開。攪切時間長，粘性過強，制粒困難；攪切時間短，粘性不強，成粒性不好。

二、制濕顆粒：

使軟材通過14目或16目篩網(wǎng)而成顆粒。

制濕顆粒時應(yīng)注意的問題：

（1）如果顆粒由篩孔落下如成長條狀時，表明軟材過濕，濕合劑或潤濕劑過多。相反若軟材通過篩孔后呈粉狀，表明軟材過干，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整。

(2)如果制粒時篩網(wǎng)安裝的比較松，滾筒往復(fù)轉(zhuǎn)動攪拌揉動時，可增加軟材的粘性、制得的濕顆粒粗而緊。反之，制得的顆粒細而松。所以在生產(chǎn)中安裝篩網(wǎng)的松緊要適度。 

常用設(shè)備：搖擺式顆粒機；篩網(wǎng)：不銹鋼篩網(wǎng)

三、濕顆粒干燥：

過篩制得的濕顆粒應(yīng)立即干燥，以免結(jié)塊或受壓變形。

干燥溫度：由原料必性質(zhì)而定，一般為50-60℃；一些對濕、熱穩(wěn)定的藥物，干燥溫度可適當(dāng)增高到80-100℃。

干燥程度：通過測定含水量進行控制，根據(jù)每一個具體品種的不同而保留適當(dāng)?shù)乃郑话銥?%左右。

干燥設(shè)備

循環(huán)烘箱：在干燥器內(nèi)設(shè)置多層支架，在支架上放置不銹鋼盤，空氣經(jīng)預(yù)熱器加熱后進入干燥室內(nèi)，以水平方向通過物料表面進行干燥。（可采用不銹鋼盤將制好的濕顆粒攤開放置并不時翻動以解決濕顆粒存放結(jié)塊及變形問題，）

特點：設(shè)備簡單，適應(yīng)性強，但勞動強度高，干燥速度慢，熱量消耗大。

沸騰制粒機：使熱空氣自下而上通過松散的粒狀或粉狀物料層形成流化狀態(tài)而進行干燥，也叫沸騰干燥器。

特點：構(gòu)造簡單，操作方便，顆粒與熱氣流相對運動激烈，接觸面積大，干燥速度快。

四、整粒：

濕顆粒干燥后需過篩整粒以將結(jié)成塊的粒破碎開，以達到片劑的壓片要求。

空白顆粒法：對濕、熱不穩(wěn)定而劑量又較小的藥物，可將輔粒以及其它對濕熱穩(wěn)定的藥物先用濕法制粒，干燥并整粒后，再將不耐濕熱的藥物與顆粒混合均勻。將僅用輔粒制成干顆粒，再將藥物與顆粒混合后（壓片或分裝）的方法稱為空白顆粒法。

原輔料性質(zhì)一、潤濕劑和粘合劑

潤濕劑（moistening agents）：使物料潤濕以產(chǎn)生足夠強度的粘性以利于制成顆粒的液體。潤濕劑本身無粘性或粘性不強，但可潤濕物料并誘發(fā)物料本身的粘性，使之能聚結(jié)成軟材并制成顆粒。如：蒸餾水、乙醇。

粘合劑（adhesives):能使無粘性或粘性較小的物料聚集粘結(jié)成顆粒或壓縮成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體。如聚維酮（PVP）、羥丙甲纖維素（HPMC）、羧甲纖維素鈉（CMC-Na）、糖漿等。

①蒸餾水：水本身無粘性，當(dāng)物料中含有遇水能產(chǎn)生粘性的成分時，用蒸餾水潤濕即可誘發(fā)其粘性而制成適宜的顆粒。但用水作潤濕劑時，由于物料往往對水的吸收較快，較易發(fā)生濕潤不均勻的現(xiàn)象，且干燥溫度較高，故不耐熱、遇水易變質(zhì)或易溶于水的藥物不宜采用。采用低濃度的淀粉或乙醇代替，以克服上述不足。

②乙醇：凡藥物本身有粘性，但遇水能引起變質(zhì)或潤濕后粘性過強以致制粒困難，濕度不均、使干燥困難或制成的顆粒干后變硬，以及其壓制的片劑不易崩解等，可選用適宜濃度的乙醇作潤濕劑。乙醇濃度視原輔料的性質(zhì)和環(huán)境溫度而定，一般為30%-70%或更濃。

③聚維酮（PVP）：白色或乳白色粉末，味澀，，熔點較高，對熱穩(wěn)定（150℃變色），化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能溶于水和乙醇成為粘稠膠狀液體，為良好的粘合劑。常用3~5%的乙醇溶液用于對水敏感的原輔料制粒，制成的顆粒可壓性好。可用于那些可壓性很差的藥物，但應(yīng)注意：這些粘合劑粘性很大，制成的片劑較硬，稍稍過量就會造成片劑的崩解超限。  

④羥丙甲纖維素（HPMC）

為白色粉末，無臭無味，對光、熱、濕均有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，是一種為常用的薄膜衣材料，能溶于水及部分極性有機溶劑，在冷水中能溶脹形成粘性溶液。

·制備HPMC水溶液時，先將HPMC加入到總體積1/5~1/3的熱水（80 ℃ ~90 ℃）中，充分分散與水化，然后在冷卻條件下，不斷攪拌，加冷水至總體積。

·HPMC作為粘合劑，常用濃度為2%-5%。

·HPMC作為粘合劑的特點是崩解迅速、溶出速率快。

⑤糖漿：蔗糖的水溶液，其粘性較強，適用于質(zhì)地疏松、彈性較強的植物性原輔料及質(zhì)地疏松和易失結(jié)晶水的化學(xué)物質(zhì)，常用其50%-70%的水溶液。

⑥羧甲纖維素鈉CMC-Na

 溶于水時，初粒子表面膨化，然后水分慢慢地浸透到內(nèi)部而成為透明的溶液，但需要的時間較長，在初步膨化和溶脹后加熱至60 ℃ ~70 ℃，可大大加快其溶解過程。常用濃度為1%-2%。

⑦淀粉漿：俗稱淀粉糊，適合作對濕熱穩(wěn)定的藥物的粘合劑，一般濃度為5%-30%，10%為常用。  

⑧膠漿：常用10%-20%的明膠溶液和10%-25%的阿拉伯膠溶液等。適用于容易松散及不能用淀粉漿制粒的藥物。

海藻酸鈉、PEG、硅酸鋁鎂也可以作為粘合劑。

二 稀釋劑與吸收劑

稀釋劑和吸收劑統(tǒng)稱為填充劑，其作用有：

1、增加片重和體積 

2、減少主藥成分的劑量偏差

3、改善藥物的壓縮成型性 

4、改善小劑量的流動性

5、含有較多的揮發(fā)油或其他液體成分時，需加入適當(dāng)?shù)奈談⑵湮蘸笤偌尤肫渌煞謮浩?/span>

①淀粉 廉價、性質(zhì)穩(wěn)定，壓縮成型性不好，單獨用易松片，常與適量糖粉或糊精等合用以增加其粘合性及硬度

②糖粉 粘合力強，可增加片劑硬度，使片劑表面光潔美觀而不影響崩解度，味甜，可改善口感，但糖粉吸濕性較強，純度差的糖粉吸濕性更強，多用于口含片，咀嚼片，溶液片等

③糊精 溶液具較強的粘性，作稀釋劑用時應(yīng)控制用量，以防止顆粒過硬而造成片面出麻點等現(xiàn)象和影響片劑的崩解。應(yīng)用于小劑量片劑時常用糊精、淀粉、糖粉適宜比例的混合物作稀釋劑

④微精纖維素 壓縮成型性好，兼有粘合、潤滑和崩解的作用；干粘合劑；對藥品有交大的容納量；適于粉末直接壓片另外所壓片劑有變軟和膨大的傾向，不適用于包衣片

⑤甘露醇 適用于咀嚼片的稀釋劑。所制片劑表面光滑美觀，味佳無沙礫感，甜度相當(dāng)于糖粉的70%左右，因溶解時吸熱，故口腔中溶化有清涼感，但流動性差且價格較貴，常與糖粉配合應(yīng)用。山梨醇是甘露醇的異構(gòu)體，吸濕性較強

⑥乳糖 白色結(jié)晶性粉末，溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，吸水性弱；壓縮成型性好，所壓制的片劑外觀美；重要的優(yōu)點是所壓制的片劑的溶出度好，既適用于濕法壓片，也適用于粉末直接壓片

⑦預(yù)膠化淀粉 具有良好的流動性，可壓性和自身潤滑性，制成的片劑具有較好的硬度，崩解性好，釋藥速度快，有利于生物利用度的提高，在粉末直接壓片時為常用

⑧硫酸鈣、磷酸輕鈣、磷酸鈣、氧化鎂、碳酸鎂、碳酸鈣、常用來吸收揮發(fā)油、脂肪油。

三、潤滑劑

硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、微粉硅膠、氫化植物油。

四、崩解劑

干燥淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素

壓片

壓片過程中可能發(fā)生問題的分析及解決方法

1.松片

片劑壓成后，硬度不夠，表面有麻孔，用手指輕輕加壓即碎裂，原因分析及解決方法：

①原輔料粉碎細度不夠、纖維性或富有彈性物料或油類成分含量較多而混合不均勻。可將藥物粉碎過100目篩、選用黏性較強的黏合劑、適當(dāng)增加壓片機的壓力、增加油類藥物吸收劑充分混勻等方法加以克服。

②黏合劑或潤濕劑用量不足或選擇不當(dāng)，使顆粒質(zhì)地疏松或顆粒粗細分布不勻，粗粒與細粒分層。可選用適當(dāng)黏合劑或增加用量、改進制粒工藝、多攪拌軟材、混均顆粒等方法加以克服。

③顆粒含水量太少，過分干燥的顆粒具有較大、含有結(jié)晶水的物料在顆粒干燥過程中失去較多的結(jié)晶水，使顆粒松脆，容易松裂片。故在制粒時，按不同品種應(yīng)控制顆粒的含水量。如制成的顆粒太干時，可噴入適量稀乙醇（50%—60%），混勻后壓片。

⑤顆粒的流動性差，填入模孔的顆粒不均勻。

⑥有較大塊或顆粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影響填充量。

⑦壓片機械的因素。壓力過小，多沖壓片機沖頭長短不齊，車速過快或加料斗中顆粒時多時少。可調(diào)節(jié)壓力、檢查沖模是否配套完整、調(diào)整車速、勤加顆粒使料斗內(nèi)保持一定的存量等方法克服。

2.裂片

片劑受到震動或經(jīng)放置時，有從腰間裂開的稱為腰裂；從頂部裂開的稱為頂裂，腰裂和頂裂總稱為裂片，原因分析及解決方法：

①物料本身彈性較強、纖維性物料或因含油類成分較多。可加入糖粉以減少纖維彈性，加強黏合作用或增加油類物料的吸收劑，充分混勻后壓片。

②黏合劑或潤濕劑不當(dāng)或用量不夠，顆粒在壓片時粘著力差。

③顆粒太干、含結(jié)晶水物料失去過多造成裂片，解決方法與松片相同。

④有些結(jié)晶型物料，未經(jīng)過充分的粉碎。可將此類藥物充分粉碎后制粒。

⑤細粉過多、潤滑劑過量引起的裂片，粉末中部分空氣不能及時逸出而被壓在片劑內(nèi)，當(dāng)解除壓力后，片劑內(nèi)部空氣膨脹造成裂片，可篩去部分細粉與適當(dāng)減少潤滑劑用量加以克服。

⑥壓片機壓力過大，力大而裂片；車速過快或沖模不符合要求，沖頭有長短，中部磨損，其中部大于上下部或沖頭向內(nèi)卷邊，均可使片劑頂出時造成裂片。可調(diào)節(jié)壓力與車速，改進沖模配套，及時檢查調(diào)換。

⑦壓片室室溫低、濕度低，易造成裂片，特別是黏性差的藥物容易產(chǎn)生。調(diào)節(jié)空調(diào)系統(tǒng)可以解決。